皇甫嵩及朱儁各领一军，控制五校、三河骑士及刚募来的精兵勇士共四万多人，讨伐颍川一带的黄巾军。
朱儁又上表招募下邳的孙坚为佐军司马，带同乡里少年及募得各商旅和淮水、泗水精兵，共千多人出发与朱儁军连军。庚子日，张曼成攻杀南阳郡守褚贡，响应张角。
汉军在首战并未得利，于4月，朱儁军就被黄巾波才所败而撤退，皇甫嵩唯有与他一起进驻长社防守，被波才率大军围城，汉军人少，士气低落。又汝南黄巾军在邵陵打败太守赵谦，广阳黄巾军杀死幽州刺史郭勋及太守刘卫，黄巾军并未因汉室的动作而有败退的迹象。
五月，洛阳朝廷方面见黄埔嵩被围长社，派曹操率军救援。
不过援军未到时，皇甫嵩已心生一计，在傍晚时分吹起大风，皇甫嵩命士兵手持火把暗暗出城，利用黄巾军营寨周围的杂草，用火攻大破敌人，大呼进攻，城上亦举出火把响应，皇甫嵩以鼓助战，冲入敌阵，黄巾军大乱，四处奔走。又遇上曹操的援军，被皇甫嵩、朱儁和曹操三面夹击，斩杀数万人，汉军大胜。
6月，南阳太守秦颉与张曼成战斗，斩杀了张曼成。
黄巾军便改以赵弘为帅，以十多万人占据宛城。而皇甫嵩与朱儁军继续进击汝南、陈国的黄巾，追击波才到阳翟，最后在西华大败彭脱。
余军想逃到宛城，但孙坚登城先入，众人蚁附般推进，大破敌军，成功讨平豫州一带的黄巾军。
另一方面，卢植数战间大破张角，斩杀万多人。
张角唯有撤到广宗，卢植建筑拦挡、挖掘壕沟，制造云梯，将可攻下城池。正值灵帝派左丰视察军情。
有人劝卢植贿赂左丰，但卢植不肯，左丰便向灵帝诬告卢植作战不力，灵帝大怒，用囚车徵卢植回京。
京师唯有下诏再重新调整，皇甫嵩北上东郡，朱隽则攻南阳的赵弘，而以董卓代替卢植。
而同样宗教形式的五斗米道在巴郡叛变，领导人“五斗米师“张修攻打郡县，但未受到汉室重视。
