在高皇后和红娘子的帮助下，李自成的余部投降明朝，吴应熊还在陕西和山西等地进行了土地改革，大西北安定下来，他就屯出手来对付杀人魔王张献忠。
张献忠，别号“八大王”，与李自成齐名。张献忠也是陕西人，且与李自成同岁，早年当过捕快，后来犯事被除名，于是投军。没想到的是，本想在军中有所作为的张献忠，也因故被开除。就这样，被斩断了“吃皇粮”路子的张献忠走上了“造反”的道路。
由于受过军事训练，张献忠领导的农民军发展很快，张献忠主要依靠义子孙可望，李定国、刘文秀、艾能奇等人掌控军队。
早在1634年，张献忠进攻夔州，就被明朝著名的女将军秦良玉击败。
1640年，张献忠军被明将左良玉逼入四川，与官军鏖战大半年，各有胜负。后来，迫于形势的张献忠率军进入湖北，并在武昌称王，号称“大西王”。不过，四川古称“天府之国”，张献忠并未放弃，于1644年再次挺进四川，张献忠在四川当过兵，熟悉四川，一支觊觎四川。
四川，一直以来有天府之国的美誉。在同李自成的大军争夺汉中的战争中失利后，
崇祯十七年（1644）六月，张献忠就率部攻浮图关。此时，吴应熊早就料到张献忠会攻趁机图谋四川，因阁部督师杨嗣昌刚愎自用，轻敌失策，居然在军旅途中同文士饮酒赋诗，进退无据，吴应熊立即将杨嗣昌撤职查办，并请定西王唐通率军十万，和四川总兵秦良玉的五万人马一起扼守夔州等各处军事要隘失守，并让明帝赐予他们尚方宝剑，节制川蜀各级官员。
秦良玉，字贞素，四川忠州人，丈夫马千乘是汉伏波将军马援后人，世袭石砫宣抚使，马千乘被害后，因其子马祥麟年幼，秦良玉于是代领夫职。秦良玉率领兄弟秦邦屏、秦民屏先后参加抗击辽东清军、奢崇明之乱、张献忠之乱等战役，战功显赫，被封为二品诰命夫人。
唐通立即率十万大军前往夔州，见到秦良玉，钦佩不已。秦良玉虽是女将，但身高六尺有余，一身戎装，当时年近七十仍老当益壮，犹如北宋杨门的佘太君在世，令人一看之下，不由得心生敬仰。这样一个大明传奇女将，全家都从军，保家卫国。
唐通和秦良玉两人密切配合，张献忠曾派一支十万大军入川，意图偷袭衢州，攻击重庆，被秦良玉获知后，让他手下的白杆兵伏兵击溃。白杆兵是秦良玉手下一支最精锐的力量，虽然只有八千人，但每一员士兵都是十里挑一的精锐，战斗力不弱于一支五万大军，就算当年号称天下完)
