至朱元璋晚年时，诸藩王实力强盛，朱元璋密令梅殷辅助建文帝。
建文三年（1401年）十二月，梅殷奉命镇守淮安，对防御之事很上心，发布号令都很严明。
建文四年（1402年）四月，朱棣大败建文帝军队，平安、马溥、徐真等将领皆被俘虏，朱棣派遣使者以进香为借口欲图借道，梅殷回答道：“进香之事，皇考有禁令，不遵守的人可是不孝。”
朱棣听闻大怒，写信给梅殷说：“如今我兴兵清君侧，是顺应天命，不是常人所能阻挡的。”
梅殷割去送信使者的耳、鼻后，将其放归朱棣，并对他说：“留下你的嘴巴，好让你为燕王讲讲什么叫做君臣大义。”
朱棣气得不行，只得从扬州进军南京。
建文四年（1402年）六月，朱棣攻破南京，建文帝失踪。
七月，朱棣即皇帝位，时梅殷仍驻军淮安，朱棣逼迫宁国公主咬破手指，写成血书一封送与梅殷，梅殷得书后大哭，询问使者建文帝的去向，使者说：“死了。”
梅殷说：“本应君生我跟着生，君死我跟着死，但我姑且忍耐。”
又听从黄彦清的建议，为建文帝发丧，追谥孝愍，上庙号神宗，接着前往南京。
到南京后，朱棣亲自迎接他说：“驸马爷辛苦了。”
梅殷回答道：“劳而无功，只能惭愧罢了！”
朱棣沉默不语。
此后梅殷的愤怒之情久久不能平息，经常有不平的言语和神态，朱棣也经常派人于夜中潜入梅殷的府邸，梅殷察觉后更加愤怒，二人的关系也就不可调和。
永乐二年（1404年），都御史陈瑛上奏称梅殷培养死士，和女秀才刘氏勾结，诅咒朱棣。
朱棣说：“我自己会处理。”
因此朱棣让户部考核公、侯、驸马、伯的仪仗从人数量，另外派锦衣卫将梅殷的家人押送到辽东。
永乐三年（1405年）十月，梅殷入朝，在过笪桥时被前军都督佥事谭深、锦衣卫指挥赵曦等人挤入水中，溺死，二人却上奏称梅殷投水自尽。
后都督同知许成揭发此事，朱棣大怒，下令将谭深、赵曦斩首，抄没其家，并派遣官员办理梅殷的丧事，谥号荣定，封许成为永新伯。
宁国公主听说梅殷死讯后，认为朱棣果然杀了他。
于是找到朱棣，扯着朱棣的衣服大哭，向他要梅殷的下落。
朱棣说：“我一定帮你找出贼人，你不要再为难自己了。”
不久，朱棣封了梅殷的长子梅顺昌、次子梅景福为官，并告诫二人说：“如果不是我念及你们的母亲，你们能有今天？”
又写信给公主说：“驸马虽然有过失，但兄长我念及至亲之谊不予追究。
自从听闻他溺死后，我非常怀疑。
现在都督许成前来出首，我已经奖赏了他并处死谋害驸马的人，特向妹妹通知。”
永乐三年十二月乙丑，进封公主为宁国长公主。
永乐十五年十月壬寅，明成祖赐宁国长公主钞万锭彩币六十疋。
永乐二十二年十一月壬申，进封宁国大长公主。
宣德九年八月己酉，公主去世，享年七十一岁。
